夏家輝院士:社會貢獻是衡量一個科學家的標尺

來源:健康界

剛剛過去的半個世紀里,得益于夏家輝院士等人的努力,我國“醫學遺傳學”從無到有,并逐漸在國際舞臺引領潮流。我國積累的遺傳學研究成果,將利于我國生命科學領域在21世紀頭幾十年內取得突破,最終在生物高技術領域斬獲更多的創新成果。

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?1999年,時任國務院副總理李嵐清向“長江學者成就獎”一等獎獲得者夏家輝院士頒獎

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從20世紀中葉至今,遺傳學可謂生命科學中發展最快的學科之一。“人類與醫學遺傳學”則是遺傳學的核心所在。剛剛過去的半個世紀里,得益于夏家輝院士等人的努力,我國“醫學遺傳學”從無到有,并逐漸在國際舞臺引領潮流。

有評論認為,我國積累的遺傳學研究成果,將利于我國生命科學領域在21世紀頭幾十年內取得突破,最終在關系國家經濟命脈和安全的生物高技術領域斬獲更多的創新成果。

科研之外,夏家輝院士還不忘把醫學遺傳病學研究與產前診斷相結合,將政府、醫院、產業三股力量擰成一股繩,傾力推進我國婦幼保健體系建設。2016年4月,健康界抵達湖南長沙,了解夏家輝院士在我國“醫學遺傳學”發展史上的醫路歷程。

科研創多個“世界第一”

夏家輝,湖南省桃江縣人,1937年出生,1961年畢業于湖南師范學院生物系本科。1972年,他頂住各種壓力,從學校廢品庫撿了一臺舊冰箱、一臺舊烤箱、一臺壞離心機和一個培養皿,著手“醫學遺傳學”研究。

業內人士都知道,夏家輝是全球最早將人類染色體顯帶技術應用于腫瘤病因學研究的學者之一。1972年,他率先在我國研究人類顯帶染色體顯帶技術;1973年,在世界上首創75℃染色體顯帶技術烤片法;1975年,發現一條鼻咽癌標記染色體t(1;3)(q44;p11);1981年,在世界上最早將人類睪丸決定基因(TDF)定位于Yp11.32帶;1985年,在我國率先開展遺傳資源的收集、保藏與利用;1996年,在國際上首創利用國際人類基因組EST數據,采用“基因家族候選疾病基因計算機克隆”技術克隆致病基因的方法;1998年,成功克隆人類耳聾疾病基因(GJB3),論文發表在《Nature Genetics》,實現我國克隆遺傳病致病基因零的突破。1999年10月,科技部將神經性耳聾疾病基因(GJB3)的研究成果列為中國基礎研究五十年(1949-1999年)“理論建樹的25項成果之一”。

3夏家輝院士創建的“中國醫學遺傳學國家重點實驗室”,2001年在國家組織的生命科學領域33個國家重點實驗室和23個部門開放實驗室評估中,被評為六個“優秀類實驗室”之一。該醫學遺傳學國家重點實驗室在國際上最早完成兩種皮膚病和一種耳聾遺傳病的基因定位,克隆了與遺傳病相關的基因17個,已在GeneBank登錄,特別在于1998年克隆遺傳性神經性高頻性耳聾疾病相關基因,實現在我國本土上克隆遺傳病致病基因零的突破,被評為當年“中國十大科技新聞”之首,科技部官員和相關專家對其給予高度評價。

夏家輝院士及其團隊成員鄔玲仟教授、梁德生教授等兩代人,從1963年特別是自1972年至今,50年來一直引領著我國“醫學遺傳學”學科的建設與發展,使我國“醫學遺傳學”學科從“創建”、“追趕”到在遺傳病產前檢測和診斷領域“超越”國際水平。最后,還取得“臨床醫學”各學科的共識,推動國家衛生計生委等七部委聯合發文,在我國“臨床醫學”中設立“醫學遺傳科”。成立了中國醫師協會醫學遺傳醫師分會,鄔玲仟、梁德生分別擔任了第一屆會長、副會長。

光榮背后的拼搏

1972年,夏家輝院士冒著風險,在極其艱苦的條件下恢復“人類與醫學遺傳學”研究。

1984年,在接到原衛生部的通知后,他開始籌建“醫學遺傳學國家重點實驗室”。經歷長時間的考察,他得出結論:在細胞遺傳學方面,自己帶領的團隊已處于國際前沿,但在分子遺傳學研究方面至少落后國外10年;要趕超,首先應在方法學上有創新;實驗室要在國際上占有一席之地,就必須在國際前沿最活躍的分子遺傳學研究領域開展研究工作,并在國際一流雜志發表文章。

那時,我國在遺傳病的疾病基因研究方面基礎尚弱。面對國際“人類基因組項目”的實施,每年近百個人類遺傳病的疾病基因被克隆,而我國占世界人口的1/5,是醫療保健大國,卻沒有拿到一個遺傳病的疾病基因。因此,“搶疾病基因”成為夏家輝等人重點關注的話題。

然而,這一路并不順利。

1986年,夏家輝提出將美國Kary B.Mullis發現的PCR技術與他1980年代初建立的染色體顯微切割技術相結合,建立定點克隆基因技術。隨后,他與團隊成員使用該技術先后開展睪丸決定基因(TDF)、遺傳性多發性外生性骨疣病的疾病基因克隆(EXT)。經過近5年的努力,團隊發表論文20余篇,研究成果獲得國內多方認可。在整個過程中,團隊遭遇了多次挫折,但夏家輝等人不屈不饒、大膽創新,最終在基因克隆領域為我國取得了驕人成績。

1990年,當夏家輝等人用顯微切割、PCR、微克隆技術構建好Yp11.32帶的DNA文庫,克隆睪丸決定基因時,哈佛大學的一位教授宣布已克隆這個基因。

有鑒于此,1991年秋,夏家輝決定將家系收集與基因克隆工作轉到外生性骨疣病的基因克隆。從1991年9月至1995年10月的整整4年,夏家輝率領實驗室20多位研究生和技術人員,以“吃住都在實驗室”的高強度狀態,攻克實驗中的難題。不巧的是,《Nature Genetics》在1995年刊發論文,EXT1疾病基因已被美國研究人員克隆。

第三次。由于EXT病涉及8號、11號、19號染色體上的三個基因,夏家輝帶領團隊立即轉向克隆位于11號染色體的EXT2基因。然而,命運跟前兩次類似。

跨過數次失敗之后,事情終于有了轉機。

夏家輝果斷放棄以顯微鏡切割、PCR技術為主的策略,決定另辟蹊徑。經過近半年的摸索,終于在1996年7月成功建立“基因家族——候選疾病基因克隆”新方法。1998年3月,夏家輝率領唐北沙、夏昆等人克隆了間隙連接蛋白β-3基因(GJB3),并用染色體原位雜交技術將其定位在1號染色體短臂上。

隨后,他們對實驗室收集的42個相關疾病家系進行突變檢測。同年,終于從浙江和湖南兩個神經性耳聾家系中發現該基因突變,從而確定GJB3是決定人類遺傳性神經性高頻性耳聾的疾病基因。這項成果不僅發表于當年的《Nature Genetics》,國際權威著作OMIM Home還立即作了收錄。

2000年3月27日,夏家輝在一次業內會議上作題為“基礎研究要爭世界第一”的報告中說到,“這是我國本土克隆的第一個遺傳疾病基因,是我國克隆遺傳病疾病基因零的突破。經過1972年至1998年26年的追求,我終于第一次圓了沖出亞洲、走向世界的夢想。我深知第一步的艱難,但我更知道繼續前進的重要。”

報告結束后,時任科技部部長朱麗蘭評價:夏家輝院士和他的學生們歷盡坎坷……他們對從事的科學事業的熱愛和癡迷,使他們不畏失敗,以矢志不渝的精神做出了世界一流的成就。

4回憶往事時,夏家輝的學生、現任中南大學醫學遺傳學國家重點實驗室第一功能實驗室主任龍志高唏噓不已:“在1991年那次實驗遭遇困難期間,夏院士每天晚上睡在實驗室沙發上,沒日沒夜地開展科研,短短三周內找到了問題的關鍵,更換了新的ATP試劑,解決了試驗中存在的問題”。

與此同時,夏昆、鄔玲仟、梁德生、潘乾、唐北沙等弟子們深情地回憶起夏家輝做科研的一個個細節,折射出他對科研的認真態度和科研的艱辛。他們介紹說:“所有來實驗室訪問的國內外學者,在實驗室的檔案室里,看到他從1972年以來從事科研的原始資料,一本本發黃的科研記錄本上,寫滿顏色斑駁的字;一張張玻片,留下各種染色體的不同核型及來源;一件件標本,無不為真實記錄當時夏院士科研中的艱辛歷程而感動與敬意。”。

開創遺傳病診斷與產前診斷的新時代

《中國出生缺陷防治報告(2012)》數據顯示,我國是出生缺陷高發國家,出生缺陷總發生率約為5.6%,每年新增出生缺陷病例高達90萬例,我國每年因出生缺陷造成的經濟損失超過200億元。遺傳病的研究、診斷、篩查、產前診斷、終止妊娠,以及技術推廣與相關立法,是阻止患兒出生和提高人口素質最有效的方法。

針對“疑難遺傳病”的檢測需求,夏家輝院士及其帶領的以鄔玲仟教授、梁德生教授為核心的團隊,在服務患者的同時,不斷創新檢測技術,在已有染色體顯帶技術、DNA分析技術的基礎上,引進、創新國際上最新的微陣列技術(SNP array),創建了以“染色體、DNA分子測序數據”的“聚類分析軟件”為核心的、能一次性完成“染色體病”、“基因組病”、部分“單基因病的診斷和產前診斷的高技術平臺,開啟了利用高技術開創遺傳病診斷與產前診斷的新時代。

對于新技術的引進和創新,“如果不能創新,不去創新,學科就沒有生命力,更談不上屹立于世界科技之林”,“唯有創新才有出路”,夏家輝院士是這樣說的,他們團隊也是這樣做的。

無創DNA產前檢測(NIPT),一個與西方發達國家處于同一起跑線甚至有所超越的胎兒染色體疾病檢測技術,在其發展歷史上,夏院士及其帶領的鄔玲仟教授等人,留下了濃墨重彩的一筆。

2003年以來,夏家輝院士一直認為國外向我國推行的“唐篩”技術存在高假陽性率和假陰性率,其根本原因是沒有直接檢測相關染色體DNA的含量,采用的相關檢測指標不符合染色體劑量效應的理論。經與鄔玲仟、梁德生討論,決定研究并建立一種抽取孕婦外周血直接檢測胎兒染色體DNA含量的、能準確地檢測出胎兒遺傳病的方法。夏院士把這個任務交給了鄔玲仟和梁德生。

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(夏家輝等人在實驗室里)

無獨有偶,2007年,作為新一代測序技術研發參與人、貝瑞和康創始人的周代星,向夏家輝院士提出了開展“新一代測序技術(高通量DNA測序)的非侵入性產前染色體非整倍體綜合征檢測技術”的研發,夏院士在聽取了周代星介紹的NIPT數學模型及前期與香港中文大學盧煜明(Dennis Lo)教授合作開展的NIPT實驗室驗證結果后,非常興奮,當時就與周代星一拍即合,確認NIPT作為共同的研究方向,實驗室由鄔玲仟、梁德生牽頭立即開始收集臨床樣本開展回顧性雙盲試驗。夏家輝院士當時還跟周代星打趣道:“做不好臨床試驗,就別來見我。”這就是夏家輝院士,眼光遠大,敢為天下先,耿直的話語背后,是一顆讓遺傳病患者及家屬得到國內一流、國際水平的、最直接、最有實效的科技服務的赤子之心。

該臨床試驗于2011年7月8日結束,共完成412例孕婦外周血胎兒游離DNA的檢測,是國內首次涵蓋21號(唐氏綜合征)、18號(愛德華氏綜合征)和13號(帕陶氏綜合征)三大染色體疾病的檢測。試驗結果顯示,NIPT準確率高達100%,是目前國際上已公布的最好臨床試驗結果之一。夏院士極其高興地評價說:你們(指鄔玲仟、周代星、梁德生、高揚等人)的這一合作研究成果,使我國走在了國際前沿最活躍的分子遺傳學研究領域。

好技術就要服務于臨床。在夏家輝院士的推動下,由湖南家輝遺傳專科醫院臨床遺傳學首席科學家鄔玲仟牽頭申請,2011年12月經湖南省衛生廳組織專家鑒定,通過并批準將NIPT應用于染色體非整倍體綜合征的臨床產前檢測,湖南家輝遺傳專科醫院在國內率先推出了“新一代測序技術的非侵入性產前染色體非整倍體綜合征檢測技術”,為國內產前檢測領域帶來了新的曙光。

2012年1月至2014年12月,湖南家輝遺傳專科醫院鄔玲仟、梁德生與周代星、高揚管理下的北京貝瑞和康生物技術有限公司,根據合作協議采用非侵入性產前染色體非整倍體綜合征檢測高技術平臺,完成來自全國的283012例高危孕婦的產前檢測,阻止了3565例患兒出生(檢出率約1.3%),同時,給受檢孕婦及其家庭成員解除由于血清學篩查技術的高假陽性、假陰性帶來的精神和經濟負擔。

2014年12月22日,經國家衛計委醫政醫管局批準,湖南家輝遺傳專科醫院采用高通量基因測序技術,同時開展遺傳病診斷專業、產前篩查與診斷專業、植入前胚胎遺傳學診斷專業的第一批試點單位。

2014年,我國重啟重大出生缺陷和遺傳病項目,凸顯我國在出生缺陷防控上的決心。繼貝瑞和康與香港中文大學創立的雅士能基因科技有限公司在香港推出NIPT-Plus項目后,2015年底,湖南家輝遺傳專科醫院與貝瑞和康共同開發的NIPT-Plus項目技術備案申請獲得湖南省衛計委的批復。

推動遺傳病篩查與產前診斷網建設

2007年2月1日,夏家輝院士根據家庭是構建社會主義和諧社會和建設社會主義新農村的細胞,一個健康的孩子是建立家庭成員之間的親情紐帶的認識,針對我國在遺傳病診斷方面由于松散無序、診斷水平低、病人得不到科學診治,在遺傳病診斷與產前診斷門診中,患者輾轉求醫,因病致貧、因病返貧甚至傾家蕩產的現狀,直接向國家領導人呈報信件,建議在國家863計劃中開展“多發嚴重致愚、致殘和致死性疑難遺傳病診斷高技術平臺、規劃體系及國家網絡”的研究,使遺傳病患者一次性就診就能得到國內一流、國際水平的、最直接有實效的科技服務。當年2月28日,國家領導人作了批示。

2010年,得益于湖南省衛生廳的支持,夏家輝創建我國首家遺傳病專科醫院——湖南家輝遺傳專科醫院和全國疑難遺傳病診斷網絡。截至2014年12月17日,該院與全國23省市260家單位簽訂合作協議,建立起輻射全國大部分地區的遺傳病檢測和診斷網絡。夏家輝有一個愿望,可以通過醫療單位之間的合作,開展疑難遺傳病檢測、診斷、產前診斷與遺傳咨詢,服務于全國“疑難遺傳病”患者及其家系成員的需求,有效阻止遺傳病患兒的出生,切斷致病基因在該家系中世代相傳的遺傳鏈條,使更多家庭生育健康的孩子。

此外,夏家輝院士還推動產前診斷、婚前保健等領域納入立法。這尤其體現在他于1987年擔任衛生部優生優育專家咨詢委員會副主任委員以后,竭力推進《中華人民共和國母嬰保健法》的立法。后來,該法圍繞“婚前保健、孕產期保健、技術鑒定、行政管理、法律責任”作出明確規定,對保障母親和嬰兒健康、提高出生人口素質等方面起到顯著作用。

后記

在夏家輝院士的家里,掛著一塊一米多長、寬約五十厘米的匾額,上面寫著他一直踐行的人生準則:正直、責任、良心。這六字也是夏院士1995年給中國遺傳學國家重點實驗室提出的室訓,做一個為人正直、有良心、對病人高度負責任的醫務工作者。他始終踐行“從自己做起,把個人的興趣、前途與祖國的富強、民族的崛起融為一體。”

他嚴于律己,對學生的要求也異常嚴格,“應該沒有沒挨過夏老師罵的學生。”當然,學生們從不因為挨罵而生氣,都被恩師夏家輝的情懷打動。

正是基于這種情懷,夏家輝及其團隊的科研特別注重服務于臨床,“建立先進技術是基礎,服務于臨床是目的,通過特殊病例開展基礎理論研究,由于在材料上獨特、在技術上先進,其研究成果就能夠達到國際先進水平,得到國內外公認,同時不斷提供了教學與醫療水平”是夏院士及其團隊從事醫學遺傳學研究一直堅持的宗旨。

回憶半個世紀的科研與臨床推廣生涯,夏家輝感言:“作為一名黨培養的科學家和院士,最大的幸福是從事的事業后繼有人,40多年來,不但培養了能扎根國內從事醫學遺傳學基礎研究的長江學者張灼華、夏昆教授,為國家培養了國內外公認的臨床醫學—醫學遺傳學帶頭人鄔玲仟和梁德生教授,分子遺傳學與細胞遺傳學技術帶頭人潘乾、龍志高高級實驗師,為湘雅醫學院培養了唐北沙、馮永、楊一峰、施小六、王冰等學科代帶頭人,而且為全國各省市培養了千余名遺傳病診斷與產前診斷的學科骨干。”。

在他看來,從事科研是一種愛好,沒有責任心的人沒有任何前途。科學研究是繼往開來的大事,在任何社會,人都是第一生產力,一個科學家的意義在于他對國家、對人類的貢獻,而不是其他。