Science:揭示大腦回路的表觀基因組成

來自: 測序中國http://www.seq.cn/portal.php?mod=view&aid=1135

觀基因組學的變化,包括DNA的化學修飾,可以作為基因組的一層額外信息。表觀基因組學在學習和記憶及年齡相關的認知度方面扮演著重要的角色。新的研究發現DNA甲基化,一種特殊的表觀基因組學修飾的形式。從出生到成年,DNA甲基化形式在大腦細胞中是動態變化的。從而幫助理解大腦細胞中基因組學的信息是如何控制胎兒的發育的。大腦比其它器官復雜,這項發現使科學家們可以更深一層的了解大腦中錯綜復雜的連接是如何形成的。

Joseph R. Ecker表示:“這項研究結果擴展了我們的知識,使我們進一步的了解DNA甲基化在大腦發育和功能方面所起的作用。研究者們提供了一個新的框架,用于測試表觀基因組學在健康和疾病狀態下在神經回路中起的作用。”

一個健康的大腦是一種需要長期開發的產品。大腦最前面的一部分稱為額葉皮質,額葉皮質對我們思考,行動能力的形成起著重要的作用。大腦實現這一切通過特殊細胞的交互如神經元和神經膠質。我們知道這些細胞有獨特的功能,但是如何定義這些細胞本身呢?答案在于每個細胞如何通過內在的DNA表達信息。表觀基因組學的修飾,如DNA甲基化,可以通過基因的開啟或關閉來控制,而無需改變DNA的序列,因此可以幫助我們區別不同的細胞類型。

據《Science》報道:科學家發現DNA甲基化模式在小鼠和人腦大腦皮質進行了廣泛的重組在發育過程中。研究者發現DNA甲基化在大腦基因組中的準確位點。他們發現DNA甲基化出現在嬰兒到成年的整個過程中。引人注目的是,DNA甲基化的第二種形式“non-CG”,幾乎是神經元專有的,并且成為了人類神經元基因組學的主要甲基化形式。這些結果幫助我們理解在孩子階段DNA如何影響大腦細胞的發育。

DNA的遺傳密碼由四種化學堿基組成:腺嘌呤,鳥嘌呤,胞嘧啶和胸腺嘧啶。DNA甲基化主要發生在CpG位點。大約80%到90%的CpG位點在人類DNA中發生了甲基化。Salk和研究者們先前發現人類胚胎干細胞和誘導多能干細胞,DNA的甲基化形式也為“non-CG甲基化”。最初,他們認為這種甲基化形式消失當干細胞分化為特殊的組織時如肺或脂肪細胞、目前研究發現這種甲基化形式并沒有在大腦中消失,隨著細胞的分化仍然出現了“non-CG甲基化”形式。

對老鼠和人類的腦組織以及神經元及膠質在出生后,青少年及成年人階段進行了基因組的測序。Salk團隊發現non-CG甲基化在神經元中逐漸積累,并且成為了人類成熟神經元中的主要的甲基化形式。Ecker表示:“這也表明在成熟大腦中神經元回路伴隨著表觀基因組學大規模重組的過程。”

這項研究第一次提供了DNA甲基化變化模式在鼠和人類大腦發育過程中,對于探究甲基化與人類疾病的關系打下了一個基礎。最近研究表明DNA甲基化在精神分裂癥,抑郁癥,自殺和躁郁癥疾病中也扮演著潛在的角色。EranMukamel表示:“我們的工作讓我們開始產生更多的關于表觀基因組學在大腦細胞中是如何變化的等更多的細節問題。”

Ryan Lister表示:“人類的大腦被稱為最復雜的系統。也許我們不應該那么驚訝把這種復雜性延伸到大腦表觀基因組學的水平。這些DNA甲基化的特點出現在大腦發育的關鍵階段,也表明可能與腦的功能和疾病有關。”

目前,神經科學家們達成了共識,即許多精神障礙由于神經發育以及基因易感性與環境的相互作用影響了大腦的網絡活動。大腦復雜網絡的形成需要長期成熟的過程通過中樞神經細胞表達基因編碼。

Terrence J. Sejnowski表示:“DNA甲基化在大腦發育過程中是動態變化的,尤其是non-CG甲基化形式,轉變的方式與大腦正常的功能和疾病有關。”

M. Margarita Behrens表示:“這些甲基化模式的轉變影響網絡的形成,反過來,在后來的生活中引起了大腦的疾病。”

參考文獻:Global?Epigenomic?Reconfiguration?During?Mammalian?Brain?Development ?DNAmethylation is implicated in?mammalian?brain?development?andplasticity underlying learning and memory. We report the genome widecomposition, patterning, cell specificity, and dynamics of DNA methylation atsingle-base resolution in human and mouse frontal cortex throughout theirlifespan. Widespread methylome?reconfiguration occurs?during?fetalto young adult?development, coincident with synaptogenesis.?During?this period, highlyconserved non-CG methylation (mCH) accumulates in neurons, but not glia, tobecome the dominant form of methylation in the human neuronal genome. Moreover,we found an mCH signature that identifies genes escaping X-chromosomeinactivation. Finally, whole-genome single-base resolution5-hydroxymethylcytosine (hmC) maps revealed that hmC marks fetal?brain?cellgenomes at putative regulatory regions that are CG-demethylated and activatedin the adult?brain, and that CG demethylation at these hmC-poisedloci depends on Tet2 activity.